生活中，我們或多或少都接觸過魔術方塊。快手甚至可以在十二秒內就把六個面都轉好，熟練精確度讓人瞠目結舌。很少人知道在基因的世界裡，也存在著類似魔術方塊的一部機器－剪接體 (Spliceosome)，它靠著推手的協助，一步一步地轉動調整，直到到達正確的位置，然後執行剪接基因的任務。
基因的長鏈蘊藏著遺傳的訊息，要運用這些訊息必須經過裁剪。基因體研究中心研究員張典顯研究團隊曾經發現，負責基因剪接的機器裡有一個重要的成員Prp28，它是轉動剪接機器的推手。現在他們進一步發現，Prp28在轉動剪接機的時候，是掌控裁剪準確度的要角。少了Prp28，細胞會逐漸凋亡，Prp28如果沒有好好運作，剪接不是發生在正確的位置，則會導致疾病叢生。這項研究成果已經發表在最新一期的Nature Communications期刊。
DNA裡的基因序列，好比是人體的製作藍圖，細胞想要使用這些資料，第一步必須先「轉錄(Transcription)」，把細胞核裡 DNA 的遺傳資訊複製到 RNA，然後，用RNA這個「隨身碟」存取的資訊會進入細胞質，進行「轉譯 (Translation)」，按圖索驥製作各種有用的蛋白質，這些蛋白質就是組成生命最重要的元素。這些看似簡單的過程，實際上卻相當地複雜。
在DNA上基因的結構不是連續性的，一個基因包含了多個內含子 (intron) 與外顯子 (exon) ，兩者交互穿插，只有外顯子才會進一步轉譯成蛋白質，所以當DNA拷貝成RNA，必須剪去內含子，把有用片段接起來，變成信使 RNA (mRNA)，細胞才能使用。在轉錄、轉譯之間，這個很重要的裁剪步驟，稱為「剪接 (Splicing)」。
剪接工作是由一部稱為「剪接體」的專業機器來完成。剪接的過程中，為了再三確認剪接位置的正確性，剪接體內聚集了各項專家。先前張典顯研究團隊發現其中一位專家Prp28，它在剪接機裡是負責轉動整部機器的推手之一。
「基因有長有短，有時候長度就像從台北到高雄的距離，我們一直很好奇，剪接體到底如何在這一長串的密碼中，指認出正確的位置下刀，而 Prp28又是如何在剪接體中發揮推手的功能。」張典顯老師說。
人類的Prp28和酵母菌的Prp28雖然以不同的形態存在，但是將它們分別純化出來，卻又發現兩者所展現的活性差不多，到底誰在指示Prp28在不同的生物體執行不同的任務，藉由基因的裁剪來產生不同的結果呢? 這些未解之謎敦促張典顯實驗室在發現Prp28之後不停步，繼續堅持直到找出答案。
「所以我們有了一個假設，要不是在剪接體裡存在觸發的機關，不然就是剪接體所處的環境激發Prp28開始執行任務，又或者這兩者都要同時存在，在對的時間和對的地方，Prp28才會推動魔術方塊動起來。」張典顯老師表示。
為了知道Prp28的活性是如何被啟發的，本文第一作者葉富隆博士負責追尋Prp28在剪接體裡行進的足跡，找出它與剪接體裡其他專家的接觸史。他使用的方法就是在Prp28各處放黏膠。張典顯老師解釋，「我們使用的是化學交聯劑 (chemical crosslinker)，實際效用就類似三秒膠。」這個黏膠有一個神奇的特性，只要照到UV光，就會和接觸的物體形成共價鍵、產生黏性。
人體的結構複雜，基因的傳遞轉瞬即逝。葉博士在Prp28選定了42個位置放上化學交聯劑，每個位置都要一次次來，照光的瞬間才會知道有沒有抓住Prp28的行動。想要抓住這個瞬間，耗時費力，得下苦功。經過了二年的時間才得到第一個訊號，積攢了十年的數據，他們拼湊出Prp28的剪接途徑。
張典顯老師表示，剪接機是一部客製化的機器，依照RNA這個客戶的需求招募各個專家，然後一步步即時搭建出一部大機器。
Prp28被剪接機裡另一個專家Npl3召喚，進入剪接機核心的正確位置，並且依據Npl3的指示，像轉動魔術方塊一樣，轉動這部機器將其重新塑形，拉近剪接體和RNA之間的距離，到達正確的位置並經過再三確認之後，才讓剪接體精準朝內含子兩端落刀。任務完成之後，Prp28促使另一位專家U1離開之後，再自行離開，進行下一次的任務。
不論是動物還是植物，這些過程在每個細胞中不斷發生。接下將他們要將試管內得到的生化數據反推回去做細胞實驗，也就是進行遺傳學的驗證，找出這些剪接體的專家之間的互動，實際上會對生物體造成甚麼樣的影響。
剪接是基因表現不可或缺的一個步驟，過程中剪接體組裝或重組出現缺陷，抑或是准確度不足，就會產生疾病；徹底的了解剪接如何運作，是重要而且具有挑戰性的大工程。這次的研究成果建立了入門磚，為將來進入同領域的人提供了一個可依循的方法。
「經過一場猶如馬拉松般漫長的耐力賽才抵達終點，我很自豪我們從未放棄，堅持到最後才能獲得最終的勝利!」張典顯老師表示，「如果你也受到一個巨大挑戰的吸引，那就應該投入所有的時間和精力來獲取成功。解決最困難的問題不但會帶來的極大滿足，而且終將證明獲取的成果是最具有價值的。」
論文全文：Yeh, FL., Chang, SL., Ahmed, G.R. et al. Activation of Prp28 ATPase by phosphorylated Npl3 at a critical step of spliceosome remodeling. Nat Commun 12, 3082 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-23459-4